No final do reinado do Imperador Trajano, houve uma diminuição da política de perseguição aos cristãos devido à percepção de que a infâmia de ser cristão era frequentemente usada para resolver conflitos políticos e familiares, em vez de questões religiosas. Essa "tolerância" disfarçada continuou durante o governo do Imperador Adriano, que instruiu punir aqueles que caluniassem os cristãos, mas também reconheceu a necessidade de punir os culpados quando as acusações fossem verdadeiras.

Nesse contexto, Sisto I, filho de pastores romanos, foi eleito o sétimo sucessor de São Pedro em 115. Seu papado foi marcado por um combate veemente contra as doutrinas gnósticas, que distorciam os princípios da religião cristã com base em conhecimentos revelados transmitidos por várias potências celestes.

Sisto I também introduziu várias normas disciplinares no culto litúrgico. Ele proibiu que mulheres tocassem o Cálice Sagrado e a Patena, e incentivou a participação dos fiéis no canto do Sanctus durante a missa. Além disso, ele introduziu o uso da água no rito eucarístico e determinou que a Túnica ou Corporal fossem feitos de linho.

O Papa Sisto I faleceu durante a perseguição do Imperador Adriano em 125. Ele estava visitando a Diocese de Frosinone, próximo a Roma, onde provavelmente sofreu o martírio. Ele foi enterrado na acrópole de Alatri e sua celebração é mantida em 3 de abril. Sisto I é reverenciado pelos devotos alatrianos, que guardam suas relíquias na igreja da catedral da cidade.